美国医疗器械监管模式简介

美国医疗器械监管至今已有一百多年的历史,而其监管部门美国食品药品管理局(以下简称“FDA”)也已从1862年美国农业部的一个化学办公室发展成为世界上重要的食品、药品、医疗器械监管机构。由于美国最早立法管理医疗器械,其创立的分类管理办法已被普遍接受,因此美国管理医疗器械的法规和模式在国际上有很大的影响力。

一、立法状况

1976年美国国会正式通过了《食品、药品和化妆品法》(Federal FoodDrugand Cosmetic Act,简称“FD&C Act”)修正案,加强了对医疗器械进行监督和管理的力度,并确立了对医疗器械实行分类管理的办法。这是国际上第一个国家立法,并规定由政府行政部门对医疗器械进行监督管理。而在后续的30多年间,美国国会又先后通过了医疗器械安全法案 (SMDA)、乳腺X线设备质量标准法案(MQSA)FDA监管现代化法案(FDAMA)、医疗器械申报费用和现代化法案 (MDUFMA) 、医疗器械申报费用稳定法案 (MDUFSA) FDA 修正法案 (FDAAA)等一系列规定,在1976年修正案的基础上又增加了许多内容,始终确保法规与医疗器械发展相适应。

美国联邦食品药品和化妆品法令是美国联邦法典第九章,通常称其为标题21Title 21)。此部分是对食品、药物、医疗器械的规定,共9卷,由1-99部分、100-169部分、170-199部分、200-299部分、300-499部分、500-599部分、600-799部分、800-1299部分以及1300部分至结束组成,其中前8卷(1-1299部分)包括第I食品及药物管理局、卫生和福利部。第9卷(1300部分至结束)包括第II禁药取缔机构、律政司署以及第III国家药物控制政策办公室。

而在这些卷当中,第8卷的800-1299部分为医疗器械的法令,按照产品要求不同分为5个子章节,分别为子章节H—医疗器械、子章节I—乳腺造影质量标准法案、子章节J—放射卫生、子章节K【预留】、子章节L—食品及药物管理局依照某些其他的法案执行的法规。在这些子章节中,对医疗器械监管的不同环节,如对标识、厂商、召回的权限、质量体系规章、医疗设备分级程序、性能标准形成的程序等内容分别进行了规定,均用XXXX.XXXX这种法规代码的形式表示。对于通用概念性内容,在法规代码后一般会给出详细的描述,包括定义、使用目的、一般要求和原始出处;而对于具体的医疗器械项目,则列出其通用项目名称、定义、分类、要求及原始出处。

二、组织机构设置及运作方式

(一)组织机构设置

FDA是美国人类和健康服务部(Department of Health & Human Services,简称“DHHS”)的下设机构之一。其组织架构类似于我国的海关系统,为垂直管理,由FDA总部和美国各大区、地区派驻机构组成,人员统一由FDA管理。截至目前,FDA共有超过10000名雇员,其中近三分之二的雇员在FDA总部工作,而其他近三分之一的雇员则在包括5个大区办公室和20个地区办公室在内的近150个办公室和实验室工作。

FDA总部共由生物制品评价研究中心(CBER)、器械和放射产品健康中心(CDRH)、药物评价研究中心(CDER)等部门组成。除血源筛查的医疗器械由生物制品评价研究中心(CBER)负责管理外,其余的医疗器械产品均由器械和放射产品健康中心(CDRH)负责管理。

其中,器械和放射产品健康中心主要负责下列工作:
1.
对科研或者临床用途的医疗器械申请进行审查。
2.
收集、分析并处理医疗器械和放射性电子产品在使用中有关损伤和其他经验的信息。
3.
为放射性电子产品和医疗器械建立良好生产实践规范(Good Manufacturing Practice,简称GMP)以及性能标准,并组织实施。
4.
对医疗器械和放射性电子产品的符合性进行监管。
5.
为小规模医疗器械生产企业提供技术性及其他非经济性帮助。
CDRH
下设六个办公室,有器械评价办公室、科学及工程技术办公室、体外诊断试剂评价安全办公室、交流教育办公室、符合性办公室以及生物统计和监督办公室,约有雇员1100人,负责不同种类、不同方面医疗器械的管理。

(二)运作方式

在美国,医疗器械的上市前审批由FDA总部进行统一管理,虽然有一部分产品可由第三方机构进行审评,但最终的批准权都还是在FDA总部,大区办公室和地区办公室等地方派驻机构都没有上市前审批的权限。而地方派驻机构主要是在日常监管中发挥作用,他们在法律授予的职责范围内完成自己的工作,并协助FDA总部完成一些其他工作。

三、产品分类

FDA对医疗器械实行分类管理,根据风险等级和管理程度把医疗器械分成3类进行上市前管理。FDA从科学、工程和临床专家以及消费者和工业组织推荐的候选人中挑选出一些专家组成分类专家委员会,其中消费者和工业组织代表没有投票权。FDA会根据专家委员会的建议最终决定医疗器械产品的详细分类,在定期公布这些分类结果的同时,每年还会对法规代码库进行更新。

I产品为普通管理(General Controls产品,是指风险小或无风险的产品,如医用手套、压舌板、手动手术器械等,这类产品约占全部医疗器械的30%FDA对这些产品大多豁免上市前通告程序,一般生产企业向FDA提交证明其符合GMP并进行登记后,产品即可上市销售。

II产品为普通+特殊管理(General & Special Controls产品,其管理是在普通管理的基础上,还要通过实施标准管理或特殊管理,以保证质量和安全有效性的产品,这类产品约占全部医疗器械的62%FDA只对少量的II类产品豁免上市前通告程序,其余大多数产品均要求进行上市前通告(510K)。生产企业须在产品上市前90天向FDA提出申请,通过510K审查后,产品才能够上市销售。

III产品为上市前批准管理(Pre-market ApprovalPMA产品,是指具有较高风险或危害性,或是支持或维护生命的产品,例如人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工晶体、人工血管等,这类产品约占全部医疗器械的8%FDA对此类产品采用上市前批准制度,生产企业在产品上市前必须向FDA提交PMA申请书及相关资料,证明产品质量符合要求,在临床使用中安全有效。FDA在收到PMA申请后45天内通知生产企业是否对此申请立案审查,并在180天(不包括生产企业重新补充资料的时间)内对接受的申请做出是否批准的决定,只有当FDA做出批准申请的决定后,该产品才能上市销售。
总体来讲,FDA总部对近60%的医疗器械进行上市前通告(510K)或者上市前批准(PMA)的审查。

四、注册形式及审批过程

在前面我们已经提到FDA按风险等级对医疗器械实行分类管理,并由FDA总部对近60%的医疗器械进行上市前通告(510K)或者上市前批准(PMA)的审查,下面,将逐项地对不同种类产品的注册形式和审批过程进行详细描述。

(一) 豁免上市前通告的产品

绝大多数的I类产品和少量II类产品属于豁免上市前通告的产品,这类产品上市无需经过FDA审批,只需生产企业确认其产品符合相关规定,如:产品说明书、标签和包装标识符合21CFR801809812的要求,产品设计和生产符合21CFR820的要求等,并由生产企业向FDA提交保证其产品符合GMP的备案表后,这类产品就能够上市销售。

(二)需要进行上市前通告(510K)的产品

1.上市前通告(510K)的流程

510K是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较,在得出实质性等同(Substantial Equivalence,简称SE)结论的前提下,进而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的一条法规路径。绝大多数II类产品属于需要进行上市前通告(510K)的产品,这类产品是在普通管理的基础上增加一些特殊要求,如:对标识的特殊要求、符合某些性能标准、符合FDA的指南等,以确保其临床使用中的安全性和有效性。这类产品通常要由申请人提交资料证明其与已上市产品实质性等同(SE),经过FDA审查并取得510K确认信后方可上市销售。同时,因其所涉及的具体情况不同,上市前通告又分为传统510KTraditional 510K)、简略510KAbbreviated 510K)和特殊510KSpecial 510K)三个类型。下面将在表1中给出这三种不同类型申请的具体内容。


传统510K

简略510K

特殊510K

适用情况

1.     不适用于特殊510K和简略510K

2.     拟上市产品第一次进入市场。

3.     对产品预期用途有重大改变或具有新的预期用途。

1.       特殊控制已经确立。

2.       FDA已有指南文件。

3.       相关标准已被FDA认可。

1.     对已经批准的产品进行改变,但改变不涉及对产品预期用途和科学技术产生重大影响。

2.     摘要信息是基于设计控制的。

所提交的资料

1.    一般信息,包括:产品名称,生产单位和灭菌单位名称、地址、注册号及产品分类。

2.    摘要与证明,包括:摘要,真实性及准确性声明,预期用途声明。

3.    器械描述,包括原理、操作及包装。

4.    标签标识样稿

5.    已上市产品信息。

6.    对比实验信息,包括对实质性等同的判定。

7.    分析性能数据,包括体内、体外以及生物相容性研究等内容。

8.    灭菌信息,包括有效期。

9.    软件确认。

1.     FDA所认可标准或指南一致性的总结资料。

2.     FDA所认可标准或指南一致的符合性声明。

1.     包括风险分析和设计验证在内的设计控制总结资料。

2.     关于设计控制的符合性声明以及关于产品变化的情况说明。

审批时限

90

90

30

1 三种类型510K申请对照

申请人应根据拟申请上市产品的情况在产品上市90天前向FDA提出不同的510K申请并报送相关资料,FDA在收到申请人提交的510K申请和相关资料后,首先会返回给申请人一封收到申请的确认信,并给予该申请一个K号,随后申请产品将在相应的部门进行审查,审查部门被要求在30天内对申请资料进行审查,并作出是需要申请人补充资料还是出具判断信。如需要补充资料,则以官方书面方式通知申请人需补充何种资料。待申请人按要求补充完申报资料后,审查部门会重新开始进行一个为期90天或30天的审查过程,根据补充资料及原申报资料的综合情况对该510K申请做出最终判断。如判断为与已上市产品实质性等同,则发给申请人一封实质性等同的确认信,也就是我们经常看到的510K信,该产品就可以上市销售了。如判断为与已上市产品不是实质性等同,则发给申请人一封非实质性等同的确认信,告知申请人可以用新的信息重新提交另一份510K申请或者提出PMA申请。至此,一份510K的审查就进行完毕了。

2.实质性等同(SE)的判定标准

顾名思义,实质性等同是指拟上市产品与已上市产品相比,在安全性和有效性方面达到了相同水平。在美国,已上市产品是指满足下列条件之一的产品:
11976528日前合法上市的。
2)从III类被重新划分到II类和I类的。
3)经过510K审查被认定为实质性等同的。
与已上市产品进行对比后,达到下列标准之一的则被认为达到实质性等同:
1)具有相同的预期用途及技术参数。
2)具有相同的预期用途及不同的技术参数,但没有引起安全性、有效性方面新的问题,且能够证明与已上市产品具有相同的安全性和有效性,相关信息已提交给FDA