(三)需要进行上市前批准(PMA)的产品
1.PMA的申请
所有的III类产品和新产品均属于需要经过上市前批准(PMA)方可合法上市,申请人必须按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申请并报送相关资料。
PMA申请根据情况不同可分为新的PMA申请和PMA补充申请,其中新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的III类产品或新产品提出的申请,而PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。
对于上述PMA申请,FDA将在收到申请后的45天内,书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。如果FDA拒绝立案,将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由,申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请,也可以要求重新讨论或者复审;如果FDA决定立案审查,书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期,并开始为期180天的审查。
2.PMA的审查过程
FDA对该PMA申请进行行政性、科学性和法规性审查的同时,该申请还将被顾问委员会审查,顾问委员会审查后会向FDA提交一份包括有对该PMA的建议及做出这些建议的根据的报告,FDA会综合上述审查结果做出结论,一般有以下两种情况:
(1)如未发现该PMA申请具有21CFR814.45中规定的任意一种拒绝批准的情形,则FDA将为申请人发布一项批准该PMA申请的指令,并给申请人寄去可批准信件,可批准信件中包括FDA要求申请人提供的信息或为获得批准要求申请人符合的条件。申请人在收到可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA,或者申请再审查,或撤销该PMA申请的答复。
(2)如认为该PMA申请具有21CFR814.45中规定的一种或几种拒绝批准的情形,则FDA将给申请人寄去不可批准信件,不可批准信件中包括申请中存在的缺陷、适用依据及确定该PMA可被批准要求申请人采取的措施。申请人在收到不可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA,或者申请再审查,或者撤销该PMA申请的答复。
3.PMA修正
在PMA申请已被立案之后,申请人可以对尚未做出最后决定的PMA申请或PMA补充申请主动进行修改,但应说明提交修改的原因。FDA也可要求申请人修正PMA申请或PMA补充申请中的任何信息以便于FDA或适当的顾问委员会完成对上述申请的审查。
4.PMA判定
根据申请人答复的不同,FDA也会做出下列不同的判定:
(1)申请人根据信件要求提交了PMA修正,且经过审查符合相关要求,FDA会发给申请人PMA批准信,一般在该批准信内FDA会按照21CFR814.82的规定增加对该PMA批准后的要求。
(2)申请人未在180天内以书面形式对FDA发出的书面修正、可批准或不可批准信件进行答复,或以书面形式通知FDA已撤销该PMA申请,FDA将会作出撤销该PMA的决定。
(3)如果申请人按照可批准或不可批准信件的要求递交了修正,但在法规中依然有拒绝批准的根据;或申请人以书面形式通知FDA将不递交要求的修正的,FDA将会做出拒绝批准该PMA的决定。
5.PMA再递交
PMA申请或PMA补充申请被撤销或者PMA申请或PMA补充申请被拒绝批准后,申请人可以对上述申请再次递交,但应与21CFR814.20或814.39的要求一致,并且包括第一次递交时分派的PMA编号和申请人再次递交该申请的原因。
(四)可由第三方(Third Party)审核的产品
对于占有60%美国市场份额的II类产品,FDA在麻醉、心血管、临床化学、牙科、耳鼻喉、肠胃、整形外科、常规设备、血液学、免疫学、微生物学、神经学、产科、眼科、病理学、物理治疗学、放射学和毒物学等15类产品范畴中,抽取了部分产品(I类和II类需要完成510(K)申报方能进入美国市场、不属于植入式、支持或维护生命设备、且不需要进行人体临床研究的产品)授权给了11家机构(表2所示)进行第三方审核,从而加快了这类产品完成美国市场准入的进度。(当然,对于可由第三方审核的医疗器械,制造商仍然可以向FDA直接申请市场准入审核,而并非必须要经由第三方机构。)
BRITISH STANDARDS INSTITUTION | TUV SUD AMERICA, INC. |
CENTER FOR MEASUREMENT STANDARDS OF INDUSTRIAL | UNDERWRITERS LABORATORIES, INC. |
CITECH | CHEIROON BV |
INTERTEK TESTING SERVICES | KEMA QUALITY B.V. |
NIOM - SCANDINAVIAN INSTITUTE OF DENTAL MATERIALS | REGULATORY TECHNOLOGY SERVICES, LLC |
TUV RHEINLAND OF NORTH AMERICA, INC. |
表2 FDA授权第三方审核机构列表
1.成为FDA授权第三方审核机构应具备的资格
美国食品药品及化妆品法案FD&C Act第704条款规定了成为FDA授权第三方审核机构应满足的基本要求:
(1)必须是合法的实体机构,但不得隶属于联邦政府。必须是不受制造商、供应商或卖主控制的独立组织,不和制造商、供应商和卖主之间有组织结构上、实际性的和财务上的利益关系,并且不从事医疗器械的设计、装配、销售或维修工作。
(2)必须有足够的拥有审核和检查经验、技巧及受过必须培训和教育的工作人员,FDA要求第三方审核机构工作人员应当熟悉美国食品药品及化妆品法案(FD&C Act)、公众健康服务法(Public Health Service Act)以及21CFR相关法规的要求。
(3)FDA将采用TPRB(Third Party Recognition Board)程序来评估申报机构是否具备第三方审核能力。
2.FDA授权第三方审核机构市场准入审核流程:
第三方机构在对制造商递交的市场准入文档进行初步审核后,将审核意见、建议以及510(K)文档转交给FDA,按照法规的要求,FDA必须在30天之内作出是否颁发市场准入许可信的决定。选择FDA授权第三方审核机构与选择直接向FDA递交市场准入审核差异表如下所示:
编号 | 项目名称 | 选择FDA授权第三方审核机构 | 直接向FDA递交 |
1 | FDA User Fee (2007年财政年) | 一般是FDA User Fee的2-3倍 | 4180美元 |
2 | 市场准入文档审核时间 | 第三方机构一般在30天之内完成文档审核,并将审核意见反馈给FDA后,若FDA无补充问题的要求,则会在30天之内(一般是15天)颁发市场准入许可信。 | 90天 |
3 | 补充问题的回复时间(若有) | 第三方会采取及时交流的方式 | 30天 |
4 | 补充问题回复后FDA颁发市场准入许可信时间 | 30天(一般是15天) | 法规规定为90天(一般是60天) |
3.FDA对第三方审核机构的监管
隶属于FDA器械和放射卫生中心(CDRH)的投诉监督办公室(OC)将对FDA授权的第三方审核机构依法进行监管。
FDA将会对由第三方审核机构完成的审核项目进行复审,并定期对第三方审核机构进行检查,以确保它们按照法规的要求进行相关审核工作并记录过程。当有足够的证据表明,第三方审核机构与申报者之间存在着利益关系,FDA将会按照FD&C Act 704条款的要求启动撤销第三方审核机构资格的程序。
FD&C Act 704条款规定,当第三方审核机构未按照标准和法规的要求履行程序,对公众健康带来威胁,或与设备制造商等机构之间存在利益关系时,FDA将会撤销第三方审核机构资格。而截止到目前为止,FDA尚未对已经授权的第三方审核机构做出撤销资格的判定。
五、临床研究的管理
在美国,有10%-15%的II类产品在申请上市前通告(510K)及全部III类产品在申请上市前批准(PMA)时,都必须提交临床研究资料。
对于需要提交临床研究资料的产品,根据其风险程度的不同,又分为具有重大风险的器械(Significant Risk Device)和不具有重大风险的器械(Non-Significant Risk Device)。其中,具有重大风险的器械在进行临床研究前,试验发起人必须向FDA和机构审查委员会(Institutional Review Board,简称IRB)提出申请,在经这两个机构审查并获得批准后,临床研究方可开展。而不具有重大风险的器械在进行临床研究前,试验发起人只需向IRB提出申请,经审查获得批准后临床研究即可开展。下面将对这两种不同的临床研究管理方式进行简要的说明。
(一) 具有重大风险的器械(Significant Risk Device)
在21CFR812.3中,对具有重大风险的器械定义为:植入人体,用于支持或维持生命,对于诊断、治疗、减轻或处理疾病有重要作用或者防止人体健康受到损害的器械。
如果试验发起人判断拟进行临床研究的器械为具有重大风险的器械,那么试验发起人应当按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE (Investigational Device Exemptions)申请的同时,按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交临床研究计划和预先研究报告。
FDA在收到发起人递交的IDE申请后,将会通知发起人受到申请的日期,并给予该IDE申请一个编号。而IRB在收到发起人递交的临床研究计划和预先研究报告后,会对这些资料进行审查,并有权作出批准、要求改进和拒绝批准的决定,而这些决定都将被发送给FDA。通常FDA会根据IRB的建议并依据21CFR812.30的规定在30日内作出批准、有条件批准、拒绝批准或撤销批准的决定,书面通知发起人。如发起人收到拒绝批准或撤销批准的通知,如发起人对上述通知持有异议,可以依据21CFR第16部分的规定提请听证。
在IDE申请被FDA批准之后,发起人必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5(标签)、21CFR812.43(挑选研究和监管人员)、21CFR50(受试者知情同意书)、21CFR812.46(监管研究)、21CFR812.7(禁止宣传和其他行为的禁令)、21CFR812.140(记录)和21CFR812.150(报告)的要求后,方可开展临床研究。在临床研究的过程中,IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查,FDA在临床研究的过程中,可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查,始终确保临床研究符合法规要求。
(二) 具有非重大风险的器械(Non-Significant Risk Device)
具有非重大风险的器械即是除具有重大风险器械以外的器械,此类器械进行临床研究不必向FDA提交IDE申请,只需按照21CFR812.2(b)的要求直接向IRB提交简略IDE申请,并提交拟进行临床研究的地点和判断拟进行临床研究的器械不具有重大风险的依据。如果IRB不同意并且判断该器械具有重大风险,发起人必须在5个工作日内将此信息报告给FDA,FDA如果判断该器械为具有非重大风险的器械,并且在此问题上与IRB进行沟通并取得一致意见,将会批准这个IDE申请。
而一旦IDE申请被FDA或IRB批准之后,发起人也必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5(标签)、IRB的批准、21CFR50(知情同意书,除非IRB根据21CFR56.109C的要求予以豁免)21CFR812.46(监管研究)、21CFR812.140(记录)、21CFR812.150(报告)、研究者的记录和报告以及21CFR812.7(禁止宣传和其他行为的禁令)的要求后,方可开展临床研究。在临床研究的过程中,IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查,FDA在临床研究的过程中,可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查,始终确保临床研究符合法规要求。
任何一个被批准的临床研究在开始后进行的过程中,如果需要对临床研究计划有所改变,应当按照21CFR812.35的规定向FDA或者IRB提交相应的资料,如需FDA的批准,临床研究应当在FDA批准后方可继续进行。